드디어 고혈압 약물도 조정하겠다는 의지의 표현을 심평원이 보인 것입니다

고혈압치료제의 임상적 유용성 및 비용 효과성에 대한 의견

가. 고혈압 진단 기준 및 약물 요법의 의의

고혈압의 진단 기준은 수축기 혈압이 140mmHg 이상이거나 확장기 혈압이 90mmHg 이상인 경우로 정의한다. 식사습관, 운동, 절주 등과 같은 생활습관의 개선은 고혈압 환자에서 심혈관계 합병증을 예방하는데 유익하지만, 지속적으로 유지하는 것이 매우 어렵고 최대한 노력하더라도 목표 혈압까지 혈압을 강하시키기가 어렵다. 결론적으로 약물 요법은 대부분의 고혈압 환자에서 장기적으로 혈압을 조절하는 가장 효과적인 수단으로 뇌졸중 및 심질환으로 인한 합병증 및 사망을 현저하게 감소시킬 수 있다.

나. 학회 추천 고혈압치료 관련 국내외 가이드라인

유럽 European Society of Hypertension guideline

영국 British Society of Hypertension guideline

미국 JNC 7 guideline

다. 동 질환 약물 평가시 고려해야 할 세부 환자군

당뇨병, 단백뇨 및 신질환, 심부전, 관동맥 질환, 뇌혈관 질환, 부정맥

라. 고혈압 치료 필수 약제 및 필수 약제 선정 사유

고혈압은 만성 질환이므로 약제에 대한 환자의 순응도(compliance)를 높이는 것이 매우 중요한데, 순응도를 높이기 위해서는 약제의 부작용이 적고, 강압 효과가 적절한 약제를 일차 약제로 사용해야 한다. 장기 보호 효과(organ protective effect)와 강압 효과가 인정된 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제, 장기 보호 효과와 우수한 강압효과를 보이면서 부작용이 가장 적은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 탁월한 강압효과를 보이는 칼슘 길항제, 약제 비용이 저렴하면서 다른 고혈압 약제와 병합하여 추가적인 강압 효과를 보이는 베타 차단제 및 이뇨제가 필수 약제로 선정되어야 한다.

동반 질환에 따른 필수 약제는 다음과 같다.

당뇨병, 단백뇨 및 신질환: 많은 임상 연구에서 신장 보호 효과가 입증된 ARB, ACE 억제제를 일차 약제로 고려한다.

심부전: 많은 임상 연구에서 심부전으로 인한 사망을 줄이는 것으로 입증된 ACE 억제제를 일차적으로 투여하고, ACE 억제제에 부작용을 보이는 환자에서는 ARB를 대체 투여한다.

관동맥 질환: 협심증 개선 효과가 있는 베타 차단제, 칼슘 길항제를 일차적으로 투여하고, ARB, ACE 억제제를 병합 투여한다.

빈맥: 불안하거나 갑상선 항진증을 보이는 고혈압 환자에서 베타 차단제를 일차 약제로 투여한다.

전립선 비대증: 알파 차단제

마. 고혈압 치료제의 임상적 유용성 평가를 위한 outcome 및 side effect

당뇨병, 고지혈증, 관동맥 질환, 심부전증, 좌심실 비대 등 고위험(high risk) 고혈압 환자군에서는 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관계 사망 등과 같은 심혈관계 합병증 발생을 비교함으로써 임상적 유용성을 평가할 수 있는데, 주의할 점으로는 대규모 임상 연구 중 ALLHAT trial처럼 인위적인 연구설계로 칼슘 길항제, 이뇨제, ACE 억제제 및 알파 차단제를 동시에 비교한 연구들은 실제 임상에서 시행되는 다양한 병합요법이 불가능하여 모든 치료 약제군에서 심혈관 합병증 발생율이 유사한 negative result를 보인다는 점이다. 그러나 최근 발표된 ASCOT, JIKEI, ACCOMPLISH, KYOTO 연구 등은 ARB 및 ACE 억제제와 칼슘 길항제의 병합 요법을 허용하였고, 다른 약제들에 비해 ARB 및 ACE 억제제가 심혈관계 합병증 발생을 유의하게 감소시킴을 보고하였다.

특별한 동반 질환이 없는 고혈압 환자에서는 고혈압 합병증 발생이 적어서아주 많은 환자를 대상으로 오랜 기간 관찰해야만 약제간의 차이를 입증할 수 있는데 현실적으로 그러한 임상 연구는 불가능하므로, 중요한 surrogate marker인 좌심실 비대 개선 효과 및 당뇨 예방 효과 등을 비교할 수 있고,고혈압 환자 치료에서 순응도는 매우 중요한 문제이고 약제의 부작용 빈도를 총체적으로 평가할 수 있는 주요 지표이므로, 약제간에 순응도를 비교하여 약제의 임상적 유용성을 평가할 수 있다. 

바. 고혈압치료제 주요 계열별 약물의 효과 및 부작용 비교 자료

베타 차단제와 ARB 계열 losartan을 비교한 LIFE 연구에서 losartan 투여군의 심혈관계 합병증 및 사망이 유의하게 감소한 결과를 보였고, ASCOT 연구에서는 칼슘길항제와 ACE 억제제를 병합한 치료군의 심혈관계 합병증 및 사망 발생율이 이뇨제와 베타 차단제를 병합한 치료군보다 유의하게 적은 결과를 보임으로써 비교적 새로운 약제인 ARB 및 ACE 억제제와 칼슘 길항제의 치료 효과가 상대적으로 오래된 약제인 이뇨제와 베타 차단제보다 우수한 것으로 인정되고 있다. 새로운 약제들 간의 비교 연구인 VALUE 연구에서는 ARB 계열 valsartan과 칼슘 길항제 amlodipine의 임상 효과가 같은 것으로 보고되었고, ONTARGET 연구에서는 ARB 계열 telmisartan과 ACE 억제제 ramipril의 치료 효과가 같은 것으로 보고된 바 있다. 그러나 이러한 연구들은 주로 서양인을 대상으로 하여 연구 결과를 동양인에게 적용할 때 주의를 요하는데, 일본인 6000명 이상을 대상으로 한 대규모 임상 연구인 JIKEI 및 KYOTO 연구 결과 ARB 계열 valsartan이 기존의 고혈압 약제보다 심혈관계 합병증 발생율을 39-45% 감소하는 것으로 최근 보고하여 한국인에서도 ARB가 다른 고혈압 약제보다 임상 효과가 우수할 것으로 예측된다. 계열내의 개별 약물의 임상 효과를 비교하는 것도 중요한데, 칼슘 길항제의 경우 강압효과와 임상 효과가 비례하는 경향을 보이므로 비교적 평가가 용이하지만, 강압 효과와 더불어 장기 보호 효과가 있는 ARB 및 ACE 억제제에서는 다양한 환자군에서 시행된 대규모 임상 연구들을 검토하여 약제들의 임상 효과를 비교 평가하는 것이 중요하다. ACE 억제제 중 enalapril, ramipril과 peridopril 등은 SOLVD, HOPE, EUROPA 연구 등에서 심부전증, 고위험 고혈압 및 관동맥 질환에서 임상 효과를 입증하였고, ARB 중 losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, telmisartan 등은 대규모 임상 연구에서 그 효과를 입증하였는데, olmesartan 및 eprosartan 등은 아직 대규모 연구에서 임상 효과를 확인하지 못하였다. 스타틴 제제들의 임상 효과를 평가하는데 급성 관동맥 증후군에서 효과를 비교 평가하는 것과 같이 ARB 제제들의 임상 효과를 평가하는데 심근 경색증 및 심부전 환자에서 효과가 입증되었는지를 비교함으로써 ARB 제제간의 차이를 확인할 수 있다. ARB 중 losartan, irbesartan, telmisartan 등은 ELITE II, OPTIMAL, I-PRESERVE, TRANSCEND 연구 등에서 의미있는 차이를 보이지 못한 반면, valsartan, candesartan 등은 VALIANT, VALHEFT, CHARM 연구 등에서 그 임상 효과를 증명하였다. 동양인을 대상으로 한 대규모 임상 연구인 JIKEI, KYOTO 연구 등에서도 valsartan은 다른 고혈압 약제에 비교하여 보다 우월한 임상 효과를 보였다.

대부분의 고혈압 환자에서 증상이 없으므로, 약제에 대한 사소한 부작용만으로도 약제 복용을 중단하게 된다. 고혈압과 같은 만성 질환에서는 지속적인 약제 복용이 매우 중요하므로 약제 복용 지속율(persistence)를 비교함으로써 약제의 부작용 빈도를 평가할 수 있다. 서양인을 대상으로 한 약물 순응도 연구에서 약제 지속율의 순서는 ARB (67.4-68.5%), ACE 억제제(60.5-64.5%), 칼슘 길항제(51.6-54.1%), 베타 차단제(44.8-45.6%), 이뇨제(20.8-34.4%)이다(1,2). 약물 순응도 측면에서 ARB의 장점은 동양인에서 더욱 부각되는데, ACE 억제제의 가장 흔한 부작용인 기침이 서양인의 10%에서 나타나는데 반해 동양인에서는 거의 50%에서 나타나기 때문이다(3).

사. 약물에 따른 합리적인 의약품 1일 소요비용 산출방법 및 사유

고혈압 치료는 생명을 연장하는 가장 비용효과적인 치료법 중 하나로 인정되고 있으며, CDC Diabetes Cost-Effectiveness Group의 2002년 보고에 따르면 제2형 당뇨병 환자에서 1 quality-adjusted life year (QALY)에 대한 비용을 산출한 결과 혈당 조절에 $41,383, 콜레스테롤 조절에 $51,889의 비용이 드는 반면 혈압의 적극적 조절은 합병증 발생에 따르는 비용을 감소시켜 $1,959의 이익을 보였다(4). 비용효과적 측면을 고려해도 고혈압의 약물 치료는 적극 권장되어야 하고, 현재 스타틴 일일 소요비용의 3배까지는 고지혈증 조절보다 고혈압의 약물 치료가 비용효과적일 것으로 판단된다(5).

아. 고혈압 치료제 약물 선정시 주요 고려사항

연령 55세 이하: 특별한 동반 질환이 없는 경우 British Hypertension guideline에서는 ARB 및 ACE 억제제를 일차 약제로 권고하고 있는데, 그 이유는 55세 이하 고혈압에서 rennin activity가 대부분 증가되어 있어 rennin-angiotensin system (RAS)에 작용하는 약제들의 강압 효과가 우수하고, 향후 당뇨병 발생을 예방할 수 있기 때문이다.

연령 55세 이상: 혈압 수치 특히 수축기 혈압을 목표 혈압 이하로 조절하는 것이 가장 중요하므로 강압 효과가 우수한 칼슘 길항제, 이뇨제, ARB, ACE 억제제 중 환자에게 적절한 약제를 일차적으로 선정한다.

자. 기타 고혈압 치료제 비용효과성 평가시 고려 사항 및 의견

고혈압 약제는 평생동안 투여가 필요한 경우가 많으므로 당뇨병 및 고지혈증과 같은 대사적 부작용을 최소화하는 ARB 계열의 약제들이 장기적인 비용효과적 측면에서는 바람직할 수 있다(6).

참고 문헌

1.     Conlin PR, Gerth WC, Fox JF, et al. Four-year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other antihypertensive drug classes Clin Therapeutics 2001;23:1999-2010.

2.     Prandin MG, Cicero A, Veronesi M, et al. Persistence on treatment and blood pressure control with different first-line antihypertensive treatments: a prospective evaluation. Clinical and Experimental Hypertension 2007;29:553-562.

3.     Woo KS, Nicholls MG. High prevalence of persistent cough with angiotensin-converting enzyme inhibitors in Chinese. Br J Clin Pharmacol 1995;40:141-144.

4.     CDC Diabetes Cost-Effectiveness Group. Cost-effectiveness of intensive glycemic control, intensified hypertension control, and serum cholesterol level reduction for type 2 diabetes. JAMA 2002;287:2542-2551.

5.     Murray CJL, Lauer JA, Hutubessy RCW, et al. Effectiveness and costs of interventions to lower systolic blood pressure and cholesterol: a global and regional analysis on reduction of cardiovascular-disease risk. Lancet 2003;361:717-725.

6.     Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201-207.