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사용상의 주의사항 |
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) ~ 2) (생략)
3) 경구용 케토코나졸, 에리트로마이신 또는 플루코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 아미오다론 및 텔리트로마이신과 같이 QTc간격을 지연시키는 기타 강력한 CYP3A4 저해제를 병용 투여중인 환자(상호작용항 참조)
4) <신설>
4) 위운동 촉진이 위험한 환자(위장관출혈, 기계적 폐쇄증 또는 천공이 잇는 환자)
6) 중등도- 중증의 간부전환자(10. 기타 참조)
<신설>
2. <신설>
2. 일반적 주의
1) ~ 2) (생략)
<신설>
3. 상호작용
1) ~2) (생략)
3) 이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사되는데, in vitro와 인체에 대한 자료는 CYP3A4 억제제와 병용투여할 경우 이 약의 혈중 농도가 상승함을 보여준다.
<신설>
강력한 CYP3A4 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다. :
<QTc- 연장 의약품>
<신설>
<강력한 CYP3A4 억제제>
- 아졸계 항진균제 : 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸
- 마크로라이드계 항생제 : 클래리트로마이신, 에리트로마이신
- HIV 단백질분해효소 억제제 : 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르
- 칼슘길항제 : 딜티아젬, 베라파밀
- 아미오다론
- 아프레피탄트
- 네파조돈
- 텔리트로마이신
4) ~7) (생략)
4. 임부 및 수유부
1) ~ 2) (생략)
<신설>
5-6. (생략)
추체외로 장애는 주로 신생아 및 영아에서 나타난다.
경련, 초조와 같은 중추 신경계-관련 증상 또한 주로 신생아 및 영아에서 보고된다.
심각한 심실부정맥 및 급성심장사의 위험도 증가는 몇몇 역학조사에서 보고되었다. 이들 데이터의 제한성으로 인해 이들 이상약물반응의 위험요소 및 정확한 빈도수는 정의될 수 없었다.
<신설>
7. 과량투여 (이하 생략)
<신설> |
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) ~ 2) (기허가사항과 동일)
3) 강력한 CYP3A4 저해제를 병용 투여중인 환자(4. 상호작용항 참조)
4) QTc 간격을 지연시키는 약물을 병용투여중인 환자(4. 상호작용항 참조)
5) 위운동 촉진이 위험한 환자(위장관출혈, 기계적 폐쇄증 또는 천공이 있는 환자)
6) 중등도-중증의 간부전환자(10. 기타 참조)
7) QTc와 같은 심장전도 간격 연장을 보이는 환자, 전해질 불균형(저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증)을 보이는 환자, 심부전과 같은 심장 기저질환 환자(3. 일반적주의항 참조)
8) 이 약은 유당을 함유하고 있으며 유당 불내성, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당/갈락토오스 흡수장애(gluco-galactose malabsor ption) 등의 유전적 문제가 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 소아
2) 신장애 또는 경증 간장애 환자(이상반응이 강하게 나타날 수 있다.)(10. 기타 참조)
3) 노인환자(4. 이상반응 참조)
4) 심장질환 환자 또는 심장질환 병력을 가진 환자(3. 일반적 주의항 참조)
3. 일반적 주의
1) ~ 2) (기허가사항과 동일)
3) 역학연구에서 돔페리돈이 심각한 심실부정맥이나 심장돌연사의 위험을 증가시키는데 연관되어 있는 것으로 나타났다 (6. 이상반응항 참조). 이 연구들에서 이러한 위험은 일일 30mg 이상의 경구제를 복용하거나 60세 이상의 환자에서 더 높게 나타나는 것으로 보인다. 따라서 이 약은 노인에게 신중하게 투여되어야 하며 60세 이상의 환자는 이 약을 복용하기 전 의사와 상담하여야 한다. 심실부정맥의 위험 증가로 인해 이 약은 QTc와 같은 심장 전도 간격의 연장을 보이는 환자와 상당한 전해질 불균형(저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증)을 보이는 환자, 울혈성심부전과 같은 심장 질환 환자, 서맥 환자에게 금기이다. 전해질 불균형과 서맥은 부정맥의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 심실부정맥과 관련된 증상이나 징후가 보일 경우 이 약을 중단해야 하며, 환자는 의사에게 상의해야 한다.
4. 상호작용
1) ~2) (기허가사항과 동일)
3) 이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사되며 강력한 CYP3A4 억제제와 돔페리돈을 병용했을 때, QT 간격에 있어 임상적 변화가 관찰되었다. 따라서 돔페리돈과 이러한 약물의 병용은 금지되어 있다.
돔페리돈이 QT 간격 연장을 유발하지 않는 것으로 나타난 강력한 CYP3A4 억제제(예: 인디나비르)를 병용하였을 때에도 주의해야 하며 이때 환자는 심혈관계 이상반응의 징후나 증상에 대하여 주의깊게 관찰되어야 한다.
돔페리돈과 QT 간격 연장을 일으키는 다음의 약물을 병용했을 때 주의해야하며 환자는 심혈관계 이상반응의 징후나 증상에 대하여 주의깊게 관찰되어야 한다.
<QTc- 연장 의약품>
- 항부정맥제 class IA: 디소피라미드, 퀴니딘 등
- 항부정맥제 class III: 아미오다론, 드로네다론, 소타롤, 도페틸리드, 이부틸리드 등
- 항정신병약: 할로페리돌, 피모지드, 설틴돌 등
- 항우울제: 시탈로프람, 에시탈로프람 등
- 항생제: 레보플록사신, 목시플록사신, 에리트로마이신, 스피라마이신 등
- 항진균제:. 펜타미딘 등
- 항말라리아제:. 할로판트린, 루메판트린 등
- 위장약:. 돌라세트론, 시사프라이드, 프루칼로프라이드 등
- 항히스타민제: 메퀴타진, 미졸라스틴 등
- 항암제:. 토레미펜, 반데타닙, 빈카민 등
- 기타 약제: 베프리딜,디페마닐, 메타돈
<강력한 CYP3A4 억제제>
- 아졸계 항진균제 : 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸
- 마크로라이드계 항생제 : 클래리트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신
- HIV 단백질분해효소 억제제 : 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르
4) ~7) (기허가사항과 동일)
5. 임부 및 수유부
1) ~ 2) (기허가사항과 동일)
3) 돔페리돈은 모유를 통하여 분비되며 신생아들은 산모의 몸무게에 맞게 조절된 용량의 0.1% 미만을 수유 받는다. 모유수유를 통한 노출 후에는 부작용 특히 심장 문제가 발생할 수 있다. 모유수유가 아이에게 주는 이익과 산모가 치료를 통하여 받는 이익을 고려하여 둘 중 하나를 중단하는 조치를 취하여야 한다. 모유수유를 받은 신생아들은 QTc 연장 위험 요소에 대하여 경계하여야 한다.
6-7. (기허가사항과 동일)
8. 소아에 대한 투여
몸무게가 35 kg 미만인 소아에게 이 약의 투여는 적절하지 않다. 소아에게는 과량투여를 피하고 신중히 투여하며, 특히 1세 이하의 영아에 주의한다. 과량 투여는 소아에게 신경계 장애를 초래할 수 있다(9. 과량투여시의 처치항 참조).
시판 후 경험에서, 추체외로장애와 다른 중추신경계 관련 이상반응을 제외하고 성인과 소아 간 안전성에 차이가 없었다. 추체외로장애는 주로 신생아와 1세 이하의 영아에서 발생한다. 경련, 초조와 같은 다른 중추신경계 관련 이상반응은 주로 영아나 소아에게 나타난다.
9. 과량투여 (기허가사항과 동일)
10. 기타
<약리학적 특성>
ICH-E14 가이드라인에 의해 철저한 QT 연구가 실행되었다. 이 연구는 건강한 사람을 비교군과 양성대조군로 나눈 위약 연구로써 하루 80mg까지 10mg 또는 20mg의 돔페리돈을 하루 4번 투여하였다. 이 연구에서 연구 4일째에 20mg의 돔페리돈을 기준치 3.4 msec에 하루 4번 투여하는 변화를 줌으로써 돔페리돈과 위약 QTc 사이에 최대치 차이가 발견 되었다. 2-단면 90% CI(1.0에서 5.9 msec)은 10 msec을 넘지 않았다. 돔페리돈이 하루 80mg까지 투여되었을 때 임상적으로 연관성 없는 효과가 관찰되었다.
그러나, 이전 두 번의 약물과 약물간의 상호작용 연구에서 돔페리돈이 단독치료로 (하루 4번 10mg씩) 투여되었을 때 QTc 연장의 증거가 보였다. 돔페리돈과 위약의 최대 QTcF 시간 정합 평균 차이는 각각 5.4 msec(95% CI: -1.7에서 12.4) 그리고 7.5 msec (95% CI: 0.6에서 14.4)이다.
<약동학적 특성>
흡수
돔페리돈은 경구 투여 후 빠르게 흡수되며 대략 복용 1시간 후에 최대 혈장 농도를 보인다. 돔페리돈의 Cmax, AUC 값이 10mg에서 20mg 용량 범위의 복용으로 인하여 비교적 증가했다. 4일 동안 4번의 반복복용(5시간마다)으로 인하여 돔페리돈 AUC가 2배에서 3배로 누적이 비교적 증가하였다.
보통 연구대상자는 식후 돔페리돈을 복용했을 때 돔페리돈의 생물학적 이용가능성이 증가하지만 위장병을 지닌 환자들은 식전 15-30분에 돔페리돈을 복용하여야 한다. 줄어든 위산이 돔페리돈의 흡수를 손상시킨다. 경구 생물학적 이용가능성은 시메티딘과 중탄산염의 사전 병용 투여로 인하여 줄어든다.
간손상
중증의 간손상 연구대상자는 (Pugh 점수 7에서 9, Child-Pugh 점수 B) 건강한 연구대상자에 비하여 돔페리돈의 AUC와 Cmax가 각각 2.9, 1.5배 더 높다.
혈중 유리형은 25% 증가하고 최종소실반감기는 15시간에서 23시간으로 늘어났다. 중증 간손상 환자들은 Cmax 그리고 AUC를 기반으로 하였을 때 건강한 대상들에 비하여 단백결합률이나 최종 소실 반감기의 변함없이 노출도가 적었다.
심각한 간손상과 관련한 연구는 이루어지지 않았다. 돔페리돈은 중증 또는 심각한 간장애 환자들에게는 사용 금기이다.
신손상
심각한 신장 부전증을 가진 연구대상자(CCR < 30 ml/min/1.73m2)에게서 돔페리돈의 약물배설반감기는 7.4에서 20.8시간으로 늘어났지만 혈중 약물 농도는 건강한 지원자들에 비하여 낮았다.
아주 소량의 미변화체 (대략 1%)가 콩팥을 통하여 분출되기에 신손상 환자들에서 1회 투여량을 조절할 필요는 없다.
하지만 반복되는 투여에는 손상 심각도에 따라 복용 빈도를 하루 한번 또는 두 번으로 줄이고, 복용 양 또한 줄어야 한다.
<전임상 자료>
체내와 체외 전기생리학적 연구는 인체에 QTc 간격을 연장하는 돔페리돈의 전반적 중증 위험성을 나타낸다. hERG에 감염 된 격리세포와 격리 기니픽 근세포에 대한 체외실험에서 일일 최대 복용량 10mg 3회 투여 한 대상의 자유 혈장 농도 수위는 IKR 이온 경로를 통해 전류를 억제하는 IC50 값에 기반하여 26-47배 노출 범위이다. 격리심장조직에 관한 체외 실험의 활동전위지속시간의 안전역이 일일 최대 복용량 (10mg 일 3회 투여)을 복용한 자의 자유 혈장 농도를 45배 초과했다. 체외 심부전증 촉진 위험 모델(격리 랑겐도르프 관류 심장)의 안전역은 일일 최대 복용량(10mg 일 3회 투여) 투여군의 자유 혈장 농도를 9~45배까지 초과했다. 개에서 QTc 연장에 영향이 없는 체내 모델과 다형성심실빈맥에 감작된 토끼 모델의 부정맥 유도가 일일 최대복용량 (10mg씩 3회 투여) 투여군의 자유 혈장 농도를 각각 보다 22, 435배 초과했다. 마취된 기니픽 모델에 천천히 정맥 주입 뒤 45.5ng/ml의 전체 혈장 농도에는 QTc 효과가 없었고 이는 일일 최대복용량 (10mg씩 3회 투여)을 복용한 이의 전체 혈장 농도보다 3배 높다.
후자의 연구는 돔페리돈 경구 투여에 노출된 사람에 대한 효과 연관성은 확실하지 않다.
CYP3A4를 통한 신진대사 억제는 돔페리돈의 자유 혈장농도를 3배까지 높일 수 있다.
높은 모계 중독량에서(사람에게 권장 된 용량보다 40배 많은) 기형발생물질 효과가 랫드에게서 나타났다. 마우스와 토끼에게서는 기형발생물질효과가 나타나지 않았다. |
